LABORATORIO DE BIOINFORMÁTICA APLICADA A LA MEDICINA TRASLACIONAL

La Medicina Traslacional tiene por objetivo acercar la brecha entre la investigación básica y su aplicación en la clínica. En las últimas dos décadas, los avances en nanotecnología e informática permitieron el desarrollo de metodologías de estudio a gran escala de los sistemas biológicos. La interpretación e integración de datos generados por metodologías a gran escala, forman parte de un nuevo campo emergente denominado “biología de sistemas” (“System Biology”), que tiene como finalidad el estudio de un organismo considerado como una red integrada de interacción de genes, proteínas y reacciones bioquímicas. La bioinformática, involucra ciencias como la informática, las matemáticas, la estadística, la química, la física, la biología, la ingeniería y la lingüística. Esta nueva disciplina, comprende el análisis de datos obtenidos por técnicas moleculares a gran escala (“omics”), donde se interroga sistemáticamente al genoma, transcriptoma y proteoma de un determinado organismo. Esto permite definir biomarcadores que contribuyan al diagnóstico temprano, pronóstico y seguimiento de diversas patologías, así como caracterizar mecanismos moleculares y celulares que aportan al conocimiento sobre la etiopatogenia permitiendo establecer nuevas dianas terapéuticas.
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ENGLISH VERSION
Traducción en Ingles

PROYECTOS

ESPAÑOL
ABORDAJE BIOINFORMÁTICO SOBRE EL ROL DE LRP1 EN LA REGULACIÓN DE ENFERMEDADES NO TRANSMISIBLES.
Según la Organización Mundial de la Salud, 40 millones de personas mueren en el mundo cada año a causa de Enfermedades no transmisibles (ENT). Cuatro grupos de enfermedades son responsables del 80% de estas muertes: las enfermedades cardiovasculares (17,7 millones), seguidas por cáncer (8,8 millones), enfermedades respiratorias (3,9 millones) y la diabetes (1,6 millones) (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs355/es/). En Argentina, al igual que a nivel mundial, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son la mayor causa de muerte. Respecto a lo primero, el cáncer de ovario (CO) representa la primera causa por neoplasias del aparato genital femenino, siendo el carcinoma epitelial (COE), la variedad más frecuente de cáncer de ovario (90%). Respecto a las enfermedades cardiovasculares en Argentina, constituyen un problema sanitario de primer orden, puesto que la tasa de mortalidad ajustada por la edad para hombres y mujeres representa el 34,2% de las muertes y el 12,6% de los años potenciales de vida perdidos. Dentro de las causas que dan origen a las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis es la de mayor relevancia epidemiológica que afecta mayoritariamente a la población joven adulta y gran parte del tiempo transcurre de manera silenciosa o subclínica.

 

OBJETIVO GENERAL

A partir de estos antecedentes, el OBJETIVO GENERAL del presente proyecto es estudiar la capacidad regulatoria de LRP1 sobre diversos procesos celulares involucrados en la etiopatogenia de las ENT. Se propone investigar, implementar y desarrollar herramientas bioinformáticas para su aplicación en experimentos a gran escala (ómicos) como modelo de investigación traslacional.

  • Objetivo Específico 1: A través de un modelo experimental “in vitro”, se propone estudiar el perfil transcriptómico de monocitos macrófagos expuestos a diferentes ligandos de LRP1 tales como LDL agregadas y α2M activada
  • Objetivo Específico 2: A través de un modelo experimental “In Vivo” se propone analizar el perfil transcriptómico, inflamatorio y funcional de subpoblaciones de monocitos circulantes en relación con los niveles de expresión de LRP1 en el desarrollo de Ateroesclerosis.
  • Objetivo Específico 3: Estudiar la participación de LRP1 en el desarrollo metastásico peritoneal del cáncer de ovario y procesos morfogenéticos relacionados al citoesqueleto de actina.

A partir de los objetivos propuestos, y utilizando herramientas ómicas y su análisis bioinformático, se pretende aportar al conocimiento del rol de LRP1 sobre la etiopatogenia y definir biomarcadores que contribuyan al diagnóstico temprano de diversas patologías como la ateroesclerosis y el cáncer, así como caracterizar mecanismos moleculares y celulares que permitan establecer nuevas dianas terapéuticas.

La ateroesclerosis y el cáncer son estados inflamatorios crónicos dónde existe una interacción dinámica entre componentes celulares, principalmente fibroblastos y monocitos/macrófagos, y humorales, entre ellos citoquinas, factores de crecimiento, proteinasas e inhibidores de proteinasas. En la última década LRP1 (por low density lipoprotein receptor-related protein 1) ha ganado protagonismo en diversas patologías como regulador de la remodelación de la matriz extracelular (MEC) y la inflamación. Esta función regulatoria de LRP1 la cumpliría a partir de la capacidad de ser un receptor multiligando, endocítico y de señalización, a lo cual se le suma el rol de modular la actividad de otras proteínas de membranas, tales como uPAR, MT1-MMP y β-integrina, que participan en la adhesión y migración celular en macrófagos y células gliales de Müller.

PROYECTO 2
TEXTO SIMULADO: El triptófano es un aminoácido esencial que proviene de la dieta y es metabolizado por la microbiota. Los metabolitos de triptófano generados por la microbiota pueden modifican el sistema inmune de la mucosa intestinal, aunque no se conoce su mecanismo de acción. Nuestra hipótesis propone que los metabolitos del triptófano pueden mejorar la integridad de la barrera epitelial de la mucosa intestinal. Para investigar esta hipótesis proponemos:

 

  • Medir la expresión global o individual de genes en las células epiteliales de intestino para dilucidar el mecanismo por el cual los metabolitos del triptófano promueven la integridad de la barrera epitelial del intestino,
  • Identificar las células que expresan IL-22, citoquina clave en la reparación intestinal,
  • Determinar el contenido de triptófano en la dieta y la presencia de metabolitos de triptófano en sangre periférica de pacientes sanos o con EII

Este proyecto nos permitirá diseñar nuevas terapias basadas en metabolitos del triptófano para el tratamiento de la inflamación intestinal.

ENGLISH
TRADUCCIÓN AL INGLES 1
TEXTO SIMULADO: The intestinal mucosa microbiota coated with antibodies subtype A (IgA) is composed of bacterial species that can promote inflammation. However, the identity and the effect of the bacterial species coated with antibodies subtype G (IgG) on the intestinal mucosa remain unknown. Our working hypothesis proposes that IgG-coated microbiota can cause inflammation in the intestinal mucosa. To investigate this hypothesis we will:

 

  • Identify bacterial species present in the microbiota that are coated with IgG in mouse models as well as in IBD patients
  • Evaluate the inflammatory potential of the IgG-coated microbiota in vivo using mouse models of intestinal inflammation.
  • Determine the effect of IgG-coated microbiota on the expression of markers of inflammation on peripheral blood cells isolated from healthy as well as IBD patients.

The findings of this project will allow us to design new treatment strategies for IBD.

TRADUCCIÓN AL INGLES 2
TEXTO SIMULADO: Tryptophan is an essential amino acid provided by the diet that is metabolized by the microbiota. Tryptophan metabolites generated by the microbiota can influence the immune system present in the intestinal mucosa, although its mechanism of action is unknown. Our working hypothesis proposes that tryptophan metabolites generated by the microbiota can promote the integrity of the epithelial barrier of the intestinal mucosa. To investigate this hypothesis we will:

 

  • Measure the expression of all or some candidate genes from the intestinal epithelial cells to determine the effect of tryptophan metabolites on the epithelial barrier of the intestinal mucosa,
  • Identify the cells that are making IL-22, a key cytokine for intestinal repair,
  • Determine the amount of tryptophan in the diet and the presence of tryptophan metabolites in peripheral blood of healthy vs. IBD patients.

The findings of this project will provide new strategies to repair the intestinal barrier of IBD patients.

MIEMBROS DEL LABORATORIO/LABORATORY MEMBERS

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DANILO CESCHIN
Bioquímico y Doctor en Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba
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