Gracias a muestras de un portador de la primera mutación descripta y asociada a una familia argentina con historia de enfermedad de Alzheimer hereditario, los Dres Alfredo Cáceres, Carlos Wilson, María Mónica Remedi, Laura Gastaldi del CIMETSA- IUCBC - CONICET, junto a investigadores de la Fundación Instituto Leloir y la Facultad de Medicina de la UBA, obtuvieron un modelo neuronal derivado de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Por medio de diversos experimentos, el equipo comprobó en ellas la existencia de alteraciones en la absorción de calcio y un mal funcionamiento de las mitocondrias, lo que sugiere que estos mecanismos tienen un rol importante en la disfunción que lleva a la muerte neuronal característica de la enfermedad.
Este grupo de investigación argentino publicó en Scientific Reports un estudio que indagó sobre las bases moleculares de la neurodegeneración en un modelo neuronal propio obtenido a partir de células de la piel de un paciente argentino. Para el estudio, el grupo de investigación produjo un tipo de células madre (iPSC) obtenidas a partir de muestras de un portador de la primera mutación descripta y asociada a una familia argentina con EAF, llamada M146L en la Presenilina-1. A partir de ello, se comprobó la existencia de alteraciones en la absorción de calcio y un mal funcionamiento de las mitocondrias o “usinas energéticas” celulares, lo que refuerza la hipótesis de que la neurodegeneración no se produce solamente por la acumulación de la proteína beta amiloide, sino que también hay otros mecanismos celulares involucrados.
“El Alzheimer familiar representa menos de 1% de los casos de la enfermedad, pero la relación causa-efecto es más directa y eso facilita el análisis de mecanismos subyacentes”, indicó por su parte Alfredo Cáceres, del Centro de Investigación en Medicina Traslacional Severo R. Amuchástegui (CIMETSA), perteneciente al Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba y coautor del estudio. Además, esta variante genera interés entre investigadores y médicos porque suele manifestarse normalmente antes de los 60 años, y se han descrito casos en personas de poco más de 40 años.
Evidencias experimentales en modelos animales y en líneas celulares a menudo asocian la enfermedad de Alzheimer a la acumulación del péptido beta-amiloide, uno de los procesos biológicos más tempranos vinculados a esta enfermedad, y el objetivo central de las terapias actuales orientadas a modificar su curso desde sus primeras etapas. Sin embargo, el hallazgo del grupo argentino postula una versión diferente, al menos entre quienes tienen esa mutación.
El desequilibrio en la señalización del calcio induce una respuesta metabólica de alto consumo energético, lo que significa que las neuronas portadoras de la mutación podrían estar “sobreacelerando” sus mitocondrias para compensar otros defectos, expresó Carlos Wilson, neurocientífico del CONICET en el CIMETSA y primer autor del artículo. “Ese estado de alto metabolismo es el que crea el exceso de especies reactivas de oxígeno y eso, probablemente, acelera la muerte neuronal mucho antes de que las células realmente se queden sin energía”, destacó.
Llamativamente, la falla no tenía que ver con el receptor MCU-1, el mecanismo más habitual para la captación de calcio mitocondrial, sino que el problema radicaba en el mal funcionamiento de vías alternativas. Probablemente, en la organización de los sitios de contacto entre el retículo endoplasmático y la mitocondria, conocidos como “microdominios de asociación de membranas”, que es donde se regula de manera más fina el intercambio de calcio entre ambos compartimentos, plantearon Wilson y sus colegas.
Luis Ignacio Brusco y Laura Morelli participaron del estudio desde la Facultad de Medicina de la UBA y la Fundación Instituto Leloir, respectivamente.
Los investigadores Alfredo Cáceres, Laura Morelli y Luis Ignacio Brusco fueron los coordinadores y líderes del trabajo, que contó también con los siguientes autores: Eduardo Castaño, Pablo Galeano, Gisela Novack, Lorenzo Campanelli, Andrés H. Rossi y Esteban Miglietta, desde la Fundación Instituto Leloir; María Mónica Remedi, Laura Gastaldi, y Carlos Wilson desde el CIMETSA-IUCBC - CONICET; y Natividad Olivar, desde la Facultad de Medicina de la UBA.
