Biología Celular de Enfermedades Cardiovasculares

Introducción

La aterosclerosis es una enfermedad cardiovascular (ECV) inflamatoria crónica, caracterizada por la formación de placas de ateroma a nivel arterial, promovida por la migración y proliferación de monocitos-macrófagos y acumulación intracelular de colesterol esterificado (CE).

Numerosas evidencias indican que el receptor LRP1 (por LDL receptor-related protein 1) cumple un rol activo en el inicio y desarrollo de la aterosclerosis al mediar la endocitosis y procesamiento intracelular de diversos ligandos, entre otros LDL modificadas y alfa2 macroglobulina, que promueven la acumulación intracelular de CE e inflamación, entre otras alteraciones.

El tráfico intracelular de LRP1 también media la activación de vías de señalización intracelular y regula la función de otras proteínas de membranas asociadas a la migración/proliferación celular y pérdida de respuesta a la insulina. Desde hace 20 años investigamos los mecanismos moleculares y bioquímicos que participan en la endocitosis y el tráfico intracelular de LRP1 inducida por ligandos, con especial interés en el complejo retrómero/retrievel, con el objetivo de discernir las alteraciones celulares de la aterosclerosis. Para ello, utilizamos diversos modelos de cultivos celulares donde aplicamos diferentes principios de microscopía óptica de fluorescencia y de transmisión electrónica, citometría de flujo y ensayos de biología molecular.

Además, junto a un equipo interdisciplinario de profesionales (médicos, bioquímicos y nutricionistas) del Hospital Privado Universitario de Córdoba hemos iniciado estudios clínicos observacionales y prospectivos con el objetivo de establecer los niveles de expresión de LRP1 y moléculas intracelulares asociadas, en monocitos de sangre periférica, como potenciales predictores y biomarcadores diagnóstico de aterosclerosis subclínica.

Proyectos

"Participación de sortilin y del complejo retrómero en la regulación del transporte retrógrado de LRP1 y su relación funcional con la inflamación y la migración celular”.

Establecer los mecanismos moleculares, bioquímicos y celulares que regulan el tráfico intracelular de LRP1, con el propósito de explicar la función de este receptor y sus ligandos en la inflamación y en la migración celular.

"Estudios relacionados con el proceso inflamatorio y el sistema inmune innato en la etapa temprana del desarrollo de la Aterosclerosis”.

Establecer el patrón de la respuesta inflamatoria, en monocitos de sangre periférica, en la etapa temprana a la formación de la placa de ateroma y evaluar el impacto de la lipemia en dicha activación.

Publicaciones destacadas

Barcelona PF, Jaldin-Fincati JR, Sánchez MC, Chiabrando GA. Activated α2- macroglobulin induces Müller glial cell migration by regulating MT1-MMP activity through LRP1. FASEB J. 2013. 27, 3181–3197.
Actis Dato V, Grosso RA, Sánchez MC, Fader CM, Chiabrando GA. Insulin-induced exocytosis regulates the cell surface level of low density lipoprotein-related protein-1 in Müller Glial cells. Biochem J. 2018. 15: 1669-1685 doi: 10.1042/BCJ20170891.
Jaldín Fincati, JR, Actis Dato V, Diaz N. Sanchez MC, Barcelona PF, Chiabrando GA. Activated α2-Macroglobulin Regulates LRP1 Levels at the Plasma Membrane through the Activation of a Rab10-dependent Exocytic Pathway in Retinal Müller Glial Cells. Scientific Reports. 2019DOI : 10.1038/s41598-019-49072-6.
Actis Dato V, Benitez-Amaro A, de Gonzalo-Calvo D, Vazquez M, Bonacci G, Llorente-Cortés V, Chiabrando GA. LRP1-Mediated AggLDL Endocytosis Promotes Cholesteryl Ester Accumulation and Impairs Insulin Response in HL-1 Cells. Cells. 2020 Jan 10;9(1):182. doi: 10.3390/cells9010182.
Actis Dato V, Sánchez MC, Chiabrando GA. LRP1 mediates the IGF-1-induced GLUT1 expression on the cell surface and glucose uptake in Müller glial cells. Scientific Reports. 2021 Feb 26;11(1):4742. doi: 10.1038/s41598-021-84090-3.
Actis Dato V, Benitez-Amaro A, Garcia E, Claudi L, Lhoëst MTL, Iborra A, Escola-Gil JC, Guerra JM, Samouillan V, Enrich C, Chiabrando G, Llorente-Cortés V*. Targeting cholesteryl ester accumulation in the heart improves cardiac insulin response. Biomed Pharmacother. 2022 Aug;152:113270. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113270. *Corresponding authors.
Albertini RA, Nicolas JC, Actis Dato V, Ferrer DG, Tinti ME, Capra RH, Chiabrando GA. Decreased low-density lipoprotein receptor-related protein 1 expression in pro-inflammatory monocytes is associated with subclinical atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2022 Jul 26;9:949778. doi: 10.3389/fcvm.2022.949778.
Samouillan V, Garcia E, Benitez-Amaro A, La Chica Lhoëst MT, Dandurand J, Actis Dato V, Guerra JM, Escolà-Gil JC, Chiabrando G, Enrich C, Llorente-Cortes V. J Med Chem. 2023 May 11;66(9):6251-6262. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c02103.

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Investigador Responsable

El Dr. Gustavo Alberto Chiabrando es Profesor Asociado en el Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba (IUCBC) e Investigador Principal del CONICET. Es Categoría I en el Programa de Incentivos Docentes Universitarios.

Actualmente es el Director del CIMETSA y Secretario de Investigación del IUCBC. Se graduó de Bioquímico (1984) y es posgraduado como Magister en Química (1991) y Doctor en Ciencias Químicas (1997) de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC).

Ha realizado una estadía postdoctoral en la Northeastern Ohio University School of Medicine (NEUCOM) de los Estados Unidos de América (2000-2001).

En el año 2004 ingresó a la Carrera de Investigador Científico del CONICET en la categoría de Investigador Adjunto y desde el año 2014 a la fecha se desempeñan como Investigador Principal. Ha publicado 60 trabajos científicos en revistas internacionales con referato y realizado más de 100 presentaciones en congresos nacionales e internacionales.

Ha dirigido 12 Tesis de Doctorado y 2 de Maestría. También ha desempeñado actividades de gestión universitaria de las cuales se destaca el haber sido Decano de la Facultad de Ciencias Químicas de la UNC desde 2014 al 2021. Dentro de ese período también ha sido presidente del Ente Coordinador de Unidades Académicas de Farmacia y Bioquímica (ECUAFYB) desde el 2018-2020.

Junto al Dr. Alfredo Cáceres, ha conformado el equipo fundador del Centro de Micro y Nanoscopía Córdoba (CEMINCO), el principal centro tecnológico de microscopía de espectroscopia fluorescente de avanzada del interior del país.

Además, el Dr. Chiabrando es miembro de Latin American Bioimaging (LABI), entidad asociada al Global Bioimaging International (GBI).

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